SynBact4Autism — Des bactéries synthétiques vivantes pour traiter l'autisme: preuve-de-concept préclinique

Les troubles du spectre de l’autisme (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux sévères avec une prévalence croissante et actuellement aucun traitement disponible. Des approches innovantes pour le traitement du TSA s’avèrent donc nécessaires. Des dysfonctionnements gastro-intestinaux, un microbiote dysbiotique et des niveaux anormalement élevés de métabolites produits par le microbiote (mMet) sont observés chez les patients atteints de TSA. Récemment, nous avons démontré chez le rongeur une relation causale entre un mMet et l'induction sélective des symptômes centraux des TSA (déficits sociaux, comportements répétitifs) et de symptômes gastro-intestinaux (dysbiose du microbiote, dysfonctionnement gastro-intestinal). Un autre mMet élevé chez les patients atteints de TSA est connu pour induire chez le rongeur de l'anxiété, une comorbidité fréquente du TSA. Nous proposons que les mMet anormalement élevés chez les patients atteints de TSA sont de nouvelles cibles thérapeutiques pertinentes pour soulager leurs symptômes comportementaux et gastro-intestinaux. Notre projet vise à fournir une preuve de concept préclinique que des produits bactériens vivants thérapeutiques (LBP) peuvent réduire les niveaux élevés de mMet dans l'intestin et corriger les symptômes comportementaux et gastro-intestinaux dans des modèles précliniques de TSA. Nous avons identifié des voies multi-enzymatiques bactériennes capables de métaboliser nos mMet cibles en métabolites centraux. En combinant biologie computationnelle et biologie synthétique, nous allons d'abord optimiser l'activité des voies dans la souche probiotique Escherichia coli Nissle 1917 (EcN), largement utilisée dans les approches thérapeutiques avec LBP. Nous allons ensuite concevoir des EcN dégradant les mMet conformes aux exigences réglementaires de l'UE pour un usage clinique et valider leur efficacité in vitro et ex vivo. Enfin, les souches EcN thérapeutiques seront testées dans des modèles précliniques de TSA pour évaluer leur sécurité, leur efficacité à réduire les niveaux des mMet cibles, et leurs effets bénéfiques sur les symptômes comportementaux et gastro-intestinaux des TSA. Notre travail ouvrira de nouvelles avenues thérapeutiques nécessaires pour les TSA et sera pionnier dans l'utilisation de LBP dégradant les mMet pour traiter les troubles neuropsychiatriques présentant une dysrégulation des mMet.