ENHANCE — Elucidation de la biosynthèse du composé hydraziné négamycine

La négamycine est un métabolite spécialisé de la famille des hydrazinopeptide, produite par l'actinobactérie Kitasatospora purpeofusca. Deux autres métabolites de la même famille, la 3-épi-déoxy-négamycine (3-Dneg) et la leucyl-3-épi-déoxy-négamycine (L-3-Dneg) sont produits par l'actinobactérie Streptomyces goshikiensis. Les métabolites de la famille de la négamycine sont des pseudopeptides dont l'acide aminé central est l'hydroxy-ß-lysine. La négamycine (mais pas le 3-Dneg et le L-3-Dneg) possède une activité antibactérienne, notamment contre les bactéries pathogènes de la liste ESKAPE (Klebsiella pneumonia, Enterobacter sp. et Pseudomonas aeruginosa), des bactéries contre lesquelles il est urgent de disposer nouveaux antibiotiques. Son mode d'action est basé sur la liaison aux ribosomes par un nouveau mécanisme, stimulant le mauvais codage et inhibant la translocation des ribosomes. De plus, comme le 3-Dneg et le L-3-Dneg, elle possède une activité de translecture de codons stop. Les métabolites de la famille de la négamycine pourraient donc être utilisés pour le traitement de maladies génétiques causées par des mutations conduisant à des codons stop en phase (comme par exemple dans certaines formes de la dystrophie musculaire de Duchenne ou la mucoviscidose). Dans ce projet, nous visons à (i) identifier les gènes impliqués dans la biosynthèse des métabolites de la famille de la négamycine, (ii) élucider la fonction des enzymes codées par ces gènes, (iii) augmenter la production des métabolites de la famille de la négamycine afin d'isoler des quantités suffisantes pour des études biologiques et, (v) approfondir les études des activités antibactériennes et de translecture de la négamycine et de ses analogues vis-à-vis des mutations non-sens.