REMYS — Régulation de la signalisation Mpl et de la myélofibrose par les tyrosine phosphatases Shp1 et Shp2

Les mégacaryocytes (MK) sont de grandes cellules polyploïdes produisant les plaquettes et jouent un rôle essentiel dans le maintien du microenvironnement de la moelle osseuse (MO). Une dérégulation de la formation des MKs peut conduire à des néoplasmes myéloprolifératifs (NMP), à une thrombocytémie et à une myélofibrose (MF) associée, avec un risque accru de complications thrombotiques et d'insuffisance médullaire. Une mutation acquise de JAK2V617F, entraînant une signalisation constitutive du récepteur Mpl de la thrombopoïétine, est la cause principale de la plupart des NMP. Bien que les inhibiteurs ciblant les molécules de signalisation clés en aval de Mpl, tels que JAK2, MEK et PI3K, aient montré un bénéfice thérapeutique dans le traitement des NMP, ils n'aboutissent pas à une rémission complète et n'ont aucun effet sur la MF. Il est donc urgent de mieux comprendre comment la signalisation Mpl est régulée et d'identifier de nouvelles cibles médicamenteuses. L'hypothèse du projet REMYS est que les tyrosine phosphatases Shp1 et Shp2 jouent des rôles critiques dans la régulation de la signalisation Mpl et que leur ciblage peut avoir des avantages thérapeutiques. Un ensemble de données a déjà établi que Shp1 et Shp2 travaillent conjointement pour réguler la signalisation Mpl, le nombre et la fonction des MK dans la MO et les plaquettes sanguines. En utilisant une ensemble de techniques de pointe multidisciplinaires et de nouveaux modèles de souris, nous déchiffrerons les mécanismes moléculaires qui permettent à Shp1 et Shp2 de contribuer au maintien de l'homéostasie des MK/plaquettes ; les conséquences physiopathologiques de leur délétion dans la lignée MK dans un modèle murin de NMP/MF, et le bénéfice thérapeutique de l'inhibition de Shp2. Les données permettront une compréhension accrue des mécanismes moléculaires régulant la mégacaryopoïèse et la thrombopoïèse et de révéler de nouvelles cibles améliorées pour le traitement du NMP et de la MF.