SUMMIT — Modèle computationnel ultra-réaliste de la microstructure du tissu cérébral dans les maladies des petits vaisseaux pour l’amélioration du traitement individuel

Les maladies des petits vaisseaux (MPV) sont responsables de 25% des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et sont la seconde cause de démence après la maladie d’Alzheimer. Contrairement aux autres causes d'AVC, les MPV se manifestent des années avant l'AVC par l'accumulation de lésions tissulaires. Bien qu'hétérogènes, ces lésions apparaissent en IRM sous la forme d'hypersignaux de la substance blanche. Notre objectif est de caractériser ces lésions in vivo pour mettre au point de nouveaux marqueurs aux stades précoces des MPV, indispensables pour tester de nouvelles approches thérapeutiques. Le projet se déroulera en 4 étapes. La première étape visera à l'établissement d'un modèle computationnel utile pour caractériser la microstructure des hypersignaux de la substance blanche. Ce modèle computationnel sera établi à partir de simulations numériques à large échelle de la microstructure de la substance blanche normale ou pathologique et du signal d'IRM de diffusion associé. La constitution de larges bases de données d'apprentissage et de test permettront d'entraîner les méthodes d'apprentissage profond afin d'établir un outil de décodage des paramètres microstructurels à partir ddonnéees d'IRM de diffusion. Le choix de paramètres microstructurels génératifs adaptés reposera sur des a priori obtenus à partir d'une étude histologique de la substance blanche normale et pathologique. La seconde étape conduira donc à prélever et scanner ex vivo des échantillons humains correspondant à des régions de substance blanche d'apparence normale ou correspondant à des hypersignaux sur les séquences d'imagerie FLAIR afin de réaliser dans un premier temps une acquisition en IRM à très haut champ (17.2 Tesla) à l'aide d'un protocole d'imagerie de diffusion adapté pour le modèle SUMMIT, et dans un second temps une microscopie réalisées sur des coupes histologiques après découpe des échantillons et coloration immuno-histo-chimique. L'analyse des données d'IRM de diffusion à l'aide du modèle computationnel SUMMIT sera confrontée à la vérité terrain histologique obtenue par segmentation des cellules des diverses populations constituant la substance blanche et reconstruction des cartographie mésoscopiques des paramètres cytoarchitecturaux ciblés par le modèle SUMMIT. Cette seconde étape apportera ainsi une première validation ex vivo du modèle SUMMIT. Dans une troisième étape, une validation conjointe in et ex vivo sera conduite sur la cohorte FibrAtlas constituée de 100 sujets sains âgés ayant donné leur corps à la science en ciblant 20 sujets présentant spcifiquement des hypersignaux de la substance blanche. Les sujets seront convoqués pour suivre une acquisition IRM à 3 Tesla à partir du protocole SUMMIT afin de fournir les données d'IRM de diffusion qui permettront d'évaluer in vivo la microstructure de a substance blanche au niveau des hypersignaux. Au décès des sujets, après prélèvement de leur encéphale et sélection de 3 sujets cibles, des acquisitions post-mortem seront conduites à 7T sur le cerveau entier et à 17.2 Tesla sur des échantillons prélevés au niveau de régions de la substance blanche présentant des hypersignaux. Les cartographies microstructurelles issues du modèle SUMMIT obtenues ex vivo à haute résolution seront confrontées aux cartographies obtenues in vivo, complétant ainsi la validation du modèle computationnel. La quatrième phase du projet vise à évaluer la pertinence du modèle SUMMIT pour la prédiction du statut clinique de 50 patients recrutés dans le cadre de la cohorte DHU-LAC et ayant déclenché un accident vasculaire cérébral en lien avec une MPV. Ces patients seront soumis à deux acquisitions IRM à 3 Tesla à un an d'intervalle en suivant le protocole SUMMIT afin de caractériser la microstructure de régions de la substance blanche présentant des hypersignaux et d'évaluer le potentiel pronostic des marqueurs microstructuraux identifiés lors de la première session d'imagerie sur l'apparition de nouvelles lésions.