REACT — Role de Dact3 dans l'homéostasie intestinale : Elucidation du mécanisme d’Action de la bactérie Commensale anti-inflammaToire Faecalibacterium prausnitzii (REACT)

Les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) sont des troubles inflammatoires chroniques de l'intestin qui ont un impact socio-économique et sanitaire considérable dans le monde entier. Malheureusement, il n'existe aucun traitement curatif des MICI et les thérapies actuelles ne font qu'atténuer la réponse inflammatoire. Une approche prometteuse pour prévenir et traiter les MICI comprend l'administration orale de bactéries probiotiques et commensales. Par exemple, il a été démontré que la bactérie commensale Faecalibacterium prausnitzii (l'une des espèces de bactéries intestinales les plus abondantes chez les individus sains) joue un rôle clé dans les maladies intestinales et sert de biomarqueur de santé générale chez l'homme. En effet, cette bactérie réduit efficacement l'inflammation intestinale et améliore la fonction de la barrière intestinale grâce à des métabolites sécrétés capables de bloquer l'activation du NF-kb et la production d'IL-8. En outre, F. prausnitzii produit de grandes quantités de butyrate, un acide gras à chaîne courte (AGCC), qui est important dans l'homéostasie intestinale et contribue aux effets anti-inflammatoires de F. prausnitzii. Pour identifier le récepteur de l'hôte et les voies de signalisation impliquées, nous avons effectué une analyse transcriptomique en utilisant des cellules épithéliales intestinales humaines (IEC : i.e. cellules HT-29) et le surnageant (SN) de F. prausnitzii. Nous avons constaté que le SN de F. prausnitzii régulait à la hausse l'expression de Dact3, un gène lié à la voie Wnt/JNK, qui fait partie du processus inflammatoire. La régulation positive de Dact3 est associée à une réduction de l'expression d’IL-8. De façon intéressante nous avons constaté que l'inhibition de l'expression de Dact3 entraîne une perte des effets anti-inflammatoires du SN de F. prausnitzii, ce qui suggère un rôle important dans la modulation de Dact3. Le butyrate a été identifié comme un effecteur de F. prausnitzii responsable de la modulation de Dact3 et de l'inhibition d’IL-8. Ces résultats apportent de nouveaux indices sur les mécanismes moléculaires de l'hôte impliqués dans les effets anti-inflammatoires de F. prausnitzii. Malgré des progrès importants, la plupart des mécanismes moléculaires de l'hôte qui sous-tendent les effets anti-inflammatoires de F. prausnitzii restent à découvrir. L'objectif de ce projet est de déterminer le rôle de Dact3 dans l'homéostasie intestinale (en particulier dans les conditions inflammatoires) et surtout, d'élucider l'impact de F. prausnitzii et du microbiote intestinal sur l'expression de Dact3. Notre hypothèse est que Dact3 pourrait être un régulateur principal de l'homéostasie intestinale. Nous espérons fournir des données solides sur les mécanismes impliqués dans les effets bénéfiques de F. prausnitzii avec la perspective de confirmer le rôle clé de Dact3 dans l'homéostasie intestinale et de proposer une nouvelle alternative biomédicale innovante pour la prévention et le traitement des MICI en utilisant cette bactérie commensale ou Dact3 comme médicament pharmacologique.