RedoxCURE-TPDs — Les agents redox-actifs guérissent les maladies tropicales parasitaires

Le paludisme est la maladie parasitaire la plus dévastatrice au monde. Aujourd’hui, l’efficacité des multi-thérapies antipaludiques basées sur l’artémisinine est menacée par le développement de parasites résistants facilement transmissibles aux moustiques. Le développement d’agents bloquant la transmission est une priorité définie par l’OMS. La maladie de Chagas (CD) et la schistosomiase (SCH) sont des maladies tropicales parasitaires négligées (NTD) qui font partie des priorités de l’OMS. La CD due au protozoaire Trypanosoma cruzi est endémique en Amérique Latine et s’étend sur le globe à cause des migrations humaines via de multiples routes d’infection: par insectes vecteurs, de façon congénitale, orale ou iatrogène. Aujourd’hui, avec 8 millions d’individus infectés dans le monde la CD reste la principale cause de décès par arrêt cardiaque et par infections du myocarde. La SCH génitale est l’une des infections gynécologiques les plus répandues chez la femme dans les populations pauvres en Afrique, et l’un des cofacteurs favorisant les épidémies de SIDA. Il est urgent de découvrir des nouvelles molécules anti-CD & anti-SCH. L’équipe du coordinateur a été pionnière en chimie redox et dans la compréhension moléculaire du chimiotype 3-benzylmenadione (benzylMD) doué d’une activité croisée contre les parasites susmentionnés. En criblant la chimiothèque de l’équipe, 3 benzylMDs ont été identifiées comme agents tuant spécifiquement les parasites du paludisme, T. cruzi, ou des vers schistosomes adultes. Ces agents redox-actifs tuent les parasites par des mécanismes redox-dépendants et par inhibition directe de cibles qui sont peu caractérisées dans les parasites vivants. Des études chez la levure ont révélé des flavoenzymes mitochondriales impliquées dans le transfert d’électrons comme cibles possibles de la plasmodione. La plasmodione est une tête de série caractérisée par une rapidité d’action antipaludique in vitro, sans signe apparent de toxicité, y compris dans les globules rouges G6PD-déficients, une condition qui augmente le stress oxydant intracellulaire. MD040, un nouvel analogue de plasmodione conçu pour améliorer ses propriétés pharmacocinétiques, a une puissante activité contre les gamétocytes matures (P. falciparum), et réduit drastiquement la transmission de P. berghei in vivo de la souris aux moustiques. La cruzidione est une tête de série confirmée pour son activité anti-CD in vitro et in vivo. Le composé induit la létalité totale et l’absence de relapse des amastigotes intra-macrophagiques après élimination de l’agent par lavage du milieu. Les schistodiones sont deux régioisomères tuant les vers adultes S. mansoni et actifs in vivo chez la souris. Ces agents induisent des effets phénotypiques surprenants, appelés phénotype chevelu suggérant une perturbation significative des voies métaboliques. Dans le projet RedoxCURE-NTDs un réseau innovant d’expertise sera mis en place, basé sur une approche multidisciplinaire combinant la chimie organique, la physico(bio)chimie, la protéomique, la génétique, la biochimie, la chimioinformatique, et la parasitologie. Notre consortium RedoxCURE-NTDs souhaite proposer un réseau de formation des doctorants, composé de 12 équipes renommées, complémentaires et interdisciplinaires venant de 3 pays européens, 2 pays associés, et 2 pays du Sud. Les principaux objectifs sont 1) de délivrer 3 candidats-médicaments, prêts pour les études précliniques ultérieures, pour soigner le paludisme, la CD or la SCH, 2) le transfert de la connaissance et de l’excellence des méthodologies respectives aux doctorants et aux Pays du Sud. Enfin, un partenariat public-privé sera établi pour combler le fossé en découverte de médicaments dans le traitement des NTDs et pour préparer les doctorants à de futures carrières dans la recherche académique ou pharmaceutique.