SMARTinMS — LYMPHOCYTES : CONTROLEUR DE L'ACTIVATION MICROGLIALE ET DE LA REMYELINATION CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS LA SCLEROSE EN PLAQUES.

La grande variabilité de la proportion et de l’efficacité de la remyélinisation observée chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP), détermine la progression du handicap. Il a également été récemment montré que le degré d’activation des cellules immunitaires, mesurée par tomographie par émission de positron (TEP), influençait fortement la progression de la maladie. Si l’inflammation est responsable de la destruction de la myéline et de la dégénérescence axonale, entrainant les symptômes les plus sévères de la SEP, elle est aussi indispensable à la remyélinisation. Il est donc crucial d’identifier les contextes inflammatoires propice à une réparation ou conduisant à une lésion chronique. Notre principal objectif est de définir précisément le contexte inflammatoire permettant une remyélinisation efficace chez les patients atteints de SEP. Nous déterminerons le profil individuel de remyélinisation par TEP-IRM (imagerie par résonnance magnétique)18F-Florbetaben, ainsi que le degré d’activation des cellules immunitaires par 18F-DPA-714 TEP. Nous inclurons 20 patients avec une SEP rémittentes et 20 avec une forme progressive. Un groupe de contrôles sains (20 appariés en âge et en sexe) sera comparé aux groupes patients afin d’établir des seuils de remyélinisation et d’activation immunitaire pour chaque voxel cérébral. Cette phase du projet permettra pour la première fois d’étudier in vivo la relation entre la capacité individuelle de remyélinisation et la neuroinflammation. En parallèle, un profilage très précis des lymphocytes de chaque patient permettra de définir le sous-type lymphocytaire associé à l’efficacité de la réparation myélinique. Par la suite, grâce à un modèle murin humanisé de lésion de SEP, nous évaluerons l’influence des lymphocytes de patients sur la remyélinisation ou le développement de lésion chronique. Ensuite dans une étude in vitro, nous identifierons précisément les acteurs moléculaires et cellulaires qui agissent dur l’état d’activation des cellules microgliales et sur la différenciation des précurseurs d’oligodendrocytes. Ces résultats analysés par une stratégie bio-informatique intégrative puissante permettront d’identifier la population lymphocytaire associée à un échec de la réparation. De nouveaux biomarqueurs potentiels, prédisant une faible capacité de rémyélinisation et une aggravation du handicap pourront alors être identifiés, ouvrant de nouvelles perspective de stratégies réparatrices. Le projet « SMART in MS » est organisé comme une plateforme translationnelle, basée sur 4 axes majeurs de recherche répondant à 4 principaux objectifs : - Définition de profils individuels d’inflammation et de capacité de remyélinisation de patients SEP en phase rémittente ou progressive. - Profils haute résolution des lymphocytes de patients SEP associés à l’efficacité de remyélinisation - Tests « in vivo » et « in vitro » de l’influence des lymphocytes (population totale et sous-types de lymphocytes) de patients SEP sur le mécanisme de réparation myélinique - Analyse multivariée complexe intégrée pour identifier les acteurs moléculaires et cellulaires impliqués dans l‘efficacité de la remyélinisation La force du projet SMART in MS repose sur un continuum de recherche unique entre cliniciens, experts en neuroimagerie, statisticiens, immunologistes et neurobiologistes. Combinant les expertises, le projet s’inscrit dans une recherche translationnelle, avec pour objectif d’identifier et valider pharmacologiquement des profils immunitaires spécifiques à cibler pour stopper l’attaque tout en maintenant un niveau inflammatoire contrôlé, propice à la réparation endogène de la myéline. Les résultats obtenus pourraient déboucher sur le dépôt de brevets, de nouvelles générations de thérapies visant une meilleure prise en charge de la SEP et des autres maladies démyèlinisantes à composante immunologique.