MODAMDH — Découverte et étude d'amine dehydrogénases par approche in silico

Dans un contexte actuel de réduction des déchets, la catalyse et plus particulièrement la biocatalyse répondent aux besoins d’une chimie plus durable. La présence d’amines chirales dans de nombreux intermédiaires de synthèse de composés utilisés en pharmacologie, agronomie, ou d’autres industries, justifie la recherche de méthodes biocatalytiques d’accès à ces molécules. Les amines déshydrogénases (AmDHs), catalysant l’amination réductrice asymétrique de cétones par seules utilisations d’une source d’amine peu couteuse, l’ammoniac, et d’un cofacteur régénérable, sont une des solutions les plus prometteuses. La découverte d’AmDHs natives, par le coordinateur du projet MODAMDH et ses collaborateurs, a permis d’assigner les premiers gènes à cette fonction, élargissant ainsi ce panel d’enzymes précédemment restreint aux enzymes modifiées par ingénierie. Pour répondre aux critères de développement des biocatalyseurs dans l’industrie, en particulier leur stabilité, activité, sélectivité, spécificité ou encore spectres de substrats, des nouvelles enzymes sont à trouver. L’exploration des données génomiques et surtout métagénomiques est une des voies d’accès privilégiées pour accéder à des séquences protéiques diverses et donc potentiellement source de caractéristiques enzymatiques variées. Les stratégies basées uniquement sur l’alignement deux à deux de séquences primaires permettent de découvrir de nombreuses enzymes répondant aux besoins mais appartenant généralement à des familles déjà identifiées. Le projet MODAMDH a pour objectif de cribler la biodiversité par deux approches plus novatrices basées sur la recherche d’homologues lointains et de topologies tridimensionnelles de sites actifs au sein de données génomiques et métagénomiques préalablement filtrées. Ceci permettra d’élargir les châssis enzymatiques catalysant l’amination réductrice et d’accéder à des homologues aux structures variées, présentant des caractéristiques étendues, en particulier en termes de spectre de substrat ou de stéréosélectivités complémentaires. L’analyse structurale de l’ensemble des AmDHs validées expérimentalement permettra de proposer des travaux d’ingénierie protéique nécessaires pour favoriser l’utilisation en synthèse de ces biocatalyseurs. Les résultats attendus permettront aussi un essor de ces méthodes de recherche au sein de la communauté de biocatalyse en favorisant d’autant plus les progrès des outils bio-informatiques associés.