SYN-B — Syncytines pour l’ingénierie du génome des lymphocytes B

Les cellules B produisent des anticorps (Ac), jouent un rôle essentiel dans le système immunitaire et sont des cibles thérapeutiques importantes. En tant qu'hybridomes, les cellules B sont également des outils essentiels pour la production biotechnologique de réactifs monoclonaux d'immunoglobulines (Ig) recombinantes. La possibilité de modifier le génome des cellules B pour contrôler la production d'Ig a donc un intérêt potentiellement important en santé humaine par le biais de vaccins, d’applications thérapeutiques dans le cancer, l'auto-immunité, les maladies infectieuses ou génétiques et pour le diagnostic biomédical. Cependant, les cellules B primaires restent difficiles à modifier génétiquement. La technologie d'édition du gènome n'est pas couramment utilisée dans les cellules B pour induire la production d'un Ac désiré au lieu des propres Ig de la cellule. Nous avons récemment découvert un nouveau système pour l'administration efficace de gènes aux cellules B humaines et murines, que nous proposons d'exploiter pour l'édition du génome via CRISPR / cas9. Trois laboratoires collaboreront pour développer des outils et des applications thérapeutiques dans des modèles humains et murins. Les efforts seront intialement focalisés sur l’édition du locus codant pour les chaines lourdes des Ig. Un objectif consistera à rediriger précisément la spécificité d’Ac par l’induction d’un remplacement de spécificité antigénique (iASR). Un Ac bien décrit sera utilisé pour tester les stratégies de l'iASR in vitro et in vivo. Un autre objectif sera de modifier la région constante IgH pour forcer une recombinaison et une commutation de classe spécifique (iCSR). Cette stratégie sera développée pour générer des Ac de type IgM dans des hybridomes, pour le diagnostic et typage sanguin. Globalement, l'ambition de ce projet est résoudre des obstacles technologiques importants afin d'obtenir une plate-forme efficace pour l'ingénierie des lymphocytes B et la thérapie par anticorps vectorisés.