Exfiltrins — Induction de tolérance médiée par le récepteur Fc néonatal envers les protéines thérapeutiques autologues

Plusieurs pathologies résultent de l'incapacité de l'oganisme à développer une tolérance immunitaire contre les molécules administrées. C'est le cas de l'hémophilie A (HA), une maladie hémorragique rare liée au chromosome X consécutive à l'absence de facteur VIII (FVIII) pro-coagulant. Le traitement des saignements par injection de FVIII exogène induit chez près de 30% des patients l'apparition d'IgG anti-FVIII qui inhibent le FVIII thérapeutique. La survenue d'inhibiteurs du FVIII est un problème médical majeur ainsi qu'un problème sociétal important en raison des coûts de traitement qui excèdent 0,3 millions d'euros/patient/an dans les pays développés. Il n'existe pas de stratégie efficace permettant d'induire une tolérance au FVIII thérapeutique chez les patients HA et de prévenir la survenue d'inhibiteurs du FVIII. Nous avons récemment validé une stratégie innovante qui consiste à introduire l'antigène (Ag) d'intérêt dans la circulation durant la vie fœtale, de manière à façonner les répertoires immunitaires et permettre au système immunitaire de développer une tolérance spécifique pendant son ontogénie. Dans cette approche, l'Ag cible est couplé à la portion Fc de l'IgG et est injecté dans le sang de femelles gestantes. Après liaison au récepteur Fc néonatal exprimé sur le syncytiotrophoblaste, les protéines chimériques Ag-Fc sont transportées au travers du placenta vers la circulation des fœtus. Ainsi, le traitement de souris déficientes en FVIII gestantes, avec les domaines A2 et C2 du FVIII fusionnés au fragment Fc de l'IgG, permet-il le passage transplacentaire des domaines du FVIII pendant le développement fœtal. Les A2-Fc et C2-Fc transférés induisent des cellules T régulatrices centrales et périphériques qui confèrent une tolérance immunitaire partielle envers le FVIII thérapeutique. En principe, l'utilisation de molécules de FVIII entières liées au Fc devrait conférer une tolérance immunitaire complète pour le FVIII. Ce n'est pourtant pas le cas. En effet, la formation de larges complexes moléculaires entre le FVIII-Fc et le facteur de Willebrand (VWF) endogène dans le sang maternel empêche la traversée du placenta. Dans ce projet, au lieu de produire des protéines de fusion dérivées du FVIII, chères et labiles, nous développerons des molécules chimériques innovantes capables de lier le FVIII, que nous appelons " exfiltrines ". Après administration à des femelles gestantes, les exfiltrines captureront une partie du FVIII maternel endogène et le transporteront vers les fœtus à travers le placenta ; elles y induiront une tolérance immunitaire contre la molécule de FVIII entière. Afin d'éviter la formation de larges complexes moléculaires et d'assurer un transfert transplacentaire optimal, les exfiltrines seront monovalentes et bloqueront l'interaction entre le FVIII maternel et le VWF endogène. Le potentiel thérapeutique des exfiltrines sera confirmée à l'aide de souris transgéniques produisant un FVIII humain, créées pour les besoins du projet. Le succès de notre approche préventive encouragera la mise en œuvre d'essais cliniques. Chez l'homme, la naissance d'un bébé HA peut être suspectée dans 2/3 des cas grâce à l'histoire familiale de la maladie, et peut être diagnostiquée pendant la grossesse. De plus, le risque pour un patient HA "à naître" de développer des inhibiteurs lors d'une thérapie de substitution peut également être estimé avant la naissance, en fonction du type de mutation dans le gène F8, de l'histoire d'un inhibiteur chez un frère ou un oncle HA, ou selon le polymorphisme dans les gènes codant l'IL-10, le TNF-a, le CTLA-4 et HMOX-1. Des résultats positifs de notre étude auraient des répercussions profondes sur la qualité de vie des patients et, à terme, permettraient de réduire les coûts sociétaux. De plus, une telle approche sélective spécifique de l'Ag permettrait d'éviter une immuno-suppression générale et non-spécifique, inacceptable en terme de rapport bénéfice/risque.