HomeoGAG — Mimes de GAG pour modifier la fonction cérébrale

Le projet HomeoGAG a pour objectif d’améliorer notre compréhension de la plasticité cérébrale et d’agir sur celle-ci, grâce à la conception et à la production de principes actifs innovants à base de mimes peptidiques de glycosaminoglycanes (GAG) capables de moduler la plasticité cérébrale des périodes critiques (CPs). Les CPs sont des fenêtres de plasticité cérébrale accrue dont la dérégulation est impliquée dans des troubles cérébraux. Les CPs sont cruciales et particulièrement actives au cours du développement postnatal, puis retournent à un état quiescent stabilisé par la formation d’un réseau périneuronaux matriciel (PNNs) composé de GAGs. L'homéoprotéine Otx2 est un facteur de transcription qui se lie aux PNNs et y joue un rôle clé dans la régulation des CPs en agissant tel un interrupteur sur l’ouverture et la fermeture des fenêtres de plasticité neuronales. Notre but est d’agir et de contrôler cet interrupteur Otx2 grâce à la conception de mimes peptidiques de GAG capables de bloquer les interactions Otx2-PNNs. Les GAG sont des polysaccharides complexes et hétérogènes au niveau structure (heparan sulfate et chontroitin) et aussi au niveau sulfatation, il est très difficile d'en isoler des séquences homogènes en quantité suffisante et il est aussi très long de préparer des fragments de GAG naturels. L’intérêt des mimes peptidiques de GAG, utilisés dans ce projet, est de donner rapidement accès à des molécules chimiquement définies, aisément modulables au niveau structure grâce l'automatisation de la synthèse peptidique. La capacité de ces mimes de taille, séquence, et organisation structurale variables à se lier avec affinité et spécificité à Otx2 sera d’abord évaluée in vitro par des méthodes de criblage couplant en ligne l’analyse thermodynamique des interactions (électrophorèse capillaire d’affinité et résonance plasmonique de surface) à l’analyse structurale par spectrométrie de masse. Les mimes actifs seront ensuite testés sur un modèle animal de la souris. Le ciblage du cerveau de la souris aura pour objectif de mesurer la capacité des mimes de GAGs à modifier les CPs postnatales et à ouvrir à des fins thérapeutiques des CPs de plasticité accrue chez l'adulte. En outre, les bibliothèques de mimes GAG permettra de cibler d'autres mécanismes de signalisation GAG-dépendants. Ce projet, à fort potentiel thérapeutique visant en particulier la restauration de la plasticité du cortex visuel, aura un impact important sur la recherche en neurobiologie du développement et en neurosciences moléculaires.