GUMME — Microbiote intestinal dans l’enfance et expositions environnementales maternelles

Le microbiote intestinal peut être vu comme un organe externe composé de plus de mille espèces de bactéries et champignons, à l’interface entre l’organisme et l’environnement, avec plusieurs fonctions. Il dialogue avec le système nerveux central, ce qui est à la base du concept d’axe intestin-cerveau (ou gut-brain axis). Il affecte le métabolisme de xénobiotiques. Sa sensibilité aux perturbateurs endocriniens (PE), dont plusieurs pourraient entraîner des troubles du système nerveux central, a été peu étudiée, mais des résultats suggèrent un effet possible de composés perfluorés (PFC) sur la diversité alpha du microbiote intestinal, et une étude toxicologique a rapporté un impact de phénols (dont le triclosan, un neurotoxique suspecté) et de phtalates. Ces questions méritent d’être considérées dans les premières années de vie, quand le neurodéveloppement et le développement du microbiote intestinal ont lieu. L’objectif général du projet GUMME est de contribuer à la compréhension des liens entre l’exposition précoce aux PE (PFC, phénols, phtalates) le microbiote intestinal et le neurodéveloppement jusqu’à 3 ans. Les objectifs spécifiques sont : 1) De fournir une description du microbiote intestinal et de son évolution dans les 3 premières années de vie dans de vastes cohortes de la population générale ; 2) Etiologie : a. De confirmer un effet de PFC sur le microbiote intestinal (analyse confirmatoire) b. de décrire une influence possible de l’exposition aux phénols et phtalates sur le microbiote intestinal dans l’enfance (analyse exploratoire) ; c. de décrire l’effet des substances chimiques identifiées dans les étapes 2a et b sur des cultures in vitro des espèces du microbiote intestinal touchées. 3) Lien entre le microbiote infantile et le neurodéveloppement : a. De décrire les liens possibles entre la composition et les fonctions exprimées dans le microbiote intestinal précoce et le neurodéveloppement ; b. En fonction des résultats précédents, de réaliser une analyse de médiation quantifiant la part de l’effet éventuel de PE sur le neurodéveloppement influencée par les variations du microbiote intestinal. Nous nous appuierons sur deux cohortes en population générale bien caractérisées de France (cohorte couple-enfants SEPAGES, >400 familles) et Norvège (cohorte mère-enfants NoMIC, 328 enfants) ainsi que sur une expérimentation in-vitro. Dans les cohortes, des échantillons fécaux ont été recueillis depuis la naissance jusqu’à 3 ans, la composition du microbiote sera estimée par séquençage du gène de l’ARN ribosomal 16S. La cohorte SEPAGES sera utilisée comme réplication pour confirmer un effet de composés perfluorés sur le microbiote intestinal récemment observés dans la cohorte NoMIC, et une expérimentation in-vitro sera mise en œuvre pour confirmer le rôle de PE spécifiques sur les composantes du microbiote identifiées comme altérées dans les cohortes épidémiologiques. Dans la cohorte SEPAGES, l’approche de pooling intra-sujet des échantillons biologiques permettra une caractérisation précise des niveaux pré- et postnataux de deux autres familles de PE dont l’exposition est très fréquente (les phénols, dont 4 bisphénols et le triclosan, et des phtalates, dont le DINCH) et permettra une analyse exploratoire de leurs effets sur le microbiote intestinal. Les liens entre le microbiote intestinal et le neurodéveloppement sera étudié à partir d’approches ciblées et non-ciblées adaptées aux données de haute dimension. Enfin, ces résultats seront combinés dans une analyse de médiation qui quantifiera quelle proportion de l’effet éventuel des PE considérés sur le neurodéveloppement est expliquée par des modifications du microbiote. Le projet GUMME contribuera à l’entrée du microbiote dans la recherche sur l’origine fœtale des maladies. Il permettra un suivi prospectif du développement du microbiote intestinal dans les 3 premières années de vie, et l’étude de ses relations avec des PE très fréquents et le neurodéveloppement.