Neurotunn — Role des nanotubes membranaires dans la propagation d’agrégats protéiques impliqués dans les maladie neurodégénératives

Les nanotubes membranaires (Tunneling nanotubes, TNTs) qui sont de fines protrusions riches en actine, constituent une nouvelle voie de communication inter-cellulaire. Ces structures cellulaires joueraient un rôle de premier plan dans la propagation de pathogènes, le cancer et la neurodégénérescence. L’absence de marqueurs spécifiques de ces structures cellulaires rend ardues leur identification et l’étude de leur fonction. Nous avons montré que les TNTs sont impliqués dans le transfert de prions entre neurones. Nous avons aussi montré que des assemblages d’un fragment de la protéine huntingtine, qui sont impliqués dans la maladie de Huntington résident dans des TNTs établis entre neurones en culture. De récentes données tendent à montrer que certaines caractéristiques propres à la protéine du prion telles que son mécanisme de changement de conformation et sa capacité dans son état mal replié (mé-plié) à servir « d’amorce » pour propager le mauvais repliement (mé-pliement) de la forme normale et fonctionnelle de cette protéine est une propriété générique partagées par des protéines impliquées dans des maladies neurodégénératives comme la protéine tau (dont l’accumulation intracellulaire est associée à la maladie d’Alzheimer et d’autres tauopathies), l’alpha-synuclein (dont l’accumulation intracellulaire est associée à la maladie de Parkinson et autres synucleinopathies) ou la huntingtine (dont l’accumulation intracellulaire est associée à la maladie de Huntington). En effet, il a été montré que les protéines mal conformées et agrégées impliquées dans les maladies neurodégénératives se propagent de cellule à cellule à la façon des prions. Si une telle propagation et amplification des agrégats protéiques se produit dans le cerveau, ce processus et les agrégats protéiques qui y sont associés pourraient être à la source du déclin progressif et continuel des fonctions neuronales et cognitives observé dans ces maladies. Nos travaux préliminaires indiquent que ces agrégats protéiques se propagent entre cellules à travers les TNTs. Nous émettons l’hypothèse que le transfert de ces agrégats protéiques entre cellules via les TNTs est une voie majeure de transmission de ces agrégats protéiques et par conséquent un contributeur majeur au déclin des fonctions du cerveau. Nous proposons par conséquent d’étudier le mécanisme de formation des TNTs, afin de moduler l’établissement de ces structures cellulaires. Nous identifierons des marqueurs spécifiques des TNTs afin de mieux les étudier et déterminer leur nombre, taille, vitesse d’établissement entre cellules etc… Nous documenterons par ailleurs la propagation d’agrégats protéiques impliqués dans les maladies neurodégénératives de Parkinson et de Huntington à travers ces structures. Nos travaux et les connaissances que nous génèrerons à travers un partenariat ou les complémentarités sont très élevées ouvriront la voie à la conception de nouveaux outils thérapeutiques destinés à ralentir la progression de maladies neurodégénératives dramatiques.