BMP-MYOSTEM — Régulation des cellules souches du muscle squelettique adulte par la signalisation des « Bone morphogenetic proteins »

Les muscles squelettiques adultes ont la capacité de se régénérer intégralement grâce à la présence de cellules souches musculaires appelées satellites (SC). Au contact de chaque myofibre les SC sont activées après un dommage musculaire, réparent la fibre cassée et peuvent se renouveler. L’identification et la compréhension du mode d’action des signaux qui contrôlent les fonctions des SC sont des étapes essentielles pour le développement des thérapies cellulaires et pour comprendre les bases pathophysiologiques des désordres débilitants du muscle qui touchent son potentiel de régénération. Sur la base de données préliminaires nous proposons que les protéines des familles des BMP (Bone morphogenetic proteins), et des Transforming growth factor-ß (TGF-ß) ainsi que leurs antagonistes sont des acteurs essentiels qui contrôlent la quiescence, la sortie de quiescence des SC, les étapes ultérieures de la régénération du muscle et le renouvellement des SC. Des données préliminaires montrent que Gremlin1, un antagoniste des BMP, sous le contrôle du facteur de transcription Six1, module la signalisation BMP et la progression des SC dans la différentiation myogénique. Par analogie avec nos travaux sur les fibres musculaires adultes, nous proposons que les BMP, par l’activation de leurs cibles pSmad1/5/8, protègent les SC de la signalisation négative TGF-ß/Myostatin/pSmad2/3 par compétition pour Smad4, protéine effectrice commune aux deux voies. Dans ce projet nous déterminerons les mécanismes cellulaires et moléculaires d’action des BMP et de leurs antagonistes pour contrôler les fonctions des SC. Nous caractériserons le rôle des différents acteurs intervenant dans la cascade de signalisation BMP/TGF-ß en utilisant différents modèles de souris transgéniques présentant une perte ou un gain de fonction spécifiquement dans les SC de différents BMP, antagonistes, récepteurs transmembranaires et des facteurs de transcription de la famille Smad. Ces modèles de souris permettront d’élucider l’impact de la signalisation BMP sur le destin des SC, leur habilité de rester en quiescence, d’être activées, de s’autorenouveler et de réparer les fibres musculaires lésées. Nous caractériserons les gènes cibles de la voie BMP dans les SC par des analyses transcriptomiques suite à la modulation de la voie BMP, et validerons par des approches de ChIP l’implication directe des protéines Smad pour certaines des cibles identifiées. Nous caractériserons le rôle des complexes transcriptionnels Six/Eya/Dach dans la signalisation BMP par des approches perte et gain de fonction. Nous analyserons aussi comment les voies BMP et TGF s’enchevêtrent pour contrôler finement la progression des SC dans le lignage myogénique. Les principaux défis de notre projet sont : 1. Déterminer les mécanismes cellulaires de la sensibilité des SC quiescentes à la signalisation BMP 2. Comprendre le rôle de la signalisation BMP au cours de la régénération musculaire 3. Identifier les rôles autocrine des signalisations BMP/TGF-ß sur l’état des SC. 4. Caractériser les mécanismes moléculaires de la signalisation BMP dans les SC. Les résultats de ces recherches permettront de comprendre comment la voie de signalisation BMP contrôle les propriétés des cellules souches musculaires dans leur niche et au cours de la régénération et serviront à améliorer nos stratégies visant à améliorer les capacités régénératives du muscle.