SerpinGuTarget — Inhibiteurs bactériens de protéase à serine: nouvelle fonction et potentiel thérapeutique contre les maladies inflammatoires de l’intestin

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) sont des troubles idiopathiques survenant dans le tractus gastro-intestinal (GIT). Elles ont un impact mondial affectant plusieurs millions de personnes. La prévalence et l'incidence des MICI ne cessent d’augmenter dans les pays développés et émergeants depuis les années 1950. Ainsi, les MICI représentent un défi médical majeur qui prend encore plus d'importance si l'on considère l'absence de traitement efficace contre cette pathologie et l’augmentation du nombre de patients résistants aux approches thérapeutiques disponibles. Le fardeau économique des MICI est évalué à 1 milliard de dollars par an dans les pays industrialisés. Par conséquent, la découverte de nouvelles voies thérapeutiques pour lutter contre les MICI constitue un défi majeur aux niveaux médical, sociétal et économique. Ces faits positionnent l’étiologie des MICI comme un front de science et la mise au point d’approches thérapeutiques efficaces comme prioritaire. L’analyse comparative de la composition du microbiote entre les individus sains et atteints de MICI a révélé un déséquilibre chez les patients. Bien que tous les traitements ciblent actuellement la réponse immunitaire, plusieurs études ont établi la surexpression de protéases humaines dans le tractus digestif de patients atteints de MICI. L’apport d'un inhibiteur de protéase à sérine humaine (l’élafine) protège les souris contre une inflammation induite chimiquement. Bien que cette stratégie constitue une approche thérapeutique prometteuse, plusieurs limites doivent encore être surmontées, notamment le spectre d'action étroit de l’élafine. SerpinGuTarget vise à explorer une voie thérapeutique contre les MICI en utilisant des inhibiteurs de protéases codés par le microbiote intestinal. Nous proposons une stratégie en trois étapes principales: o Etape 1: l’identification et caractérisation in vitro d’anti-protéases présentant une distribution différentielle entre individus sains et malades ; o Etape 2 : la preuve de concept in vivo de l'effet protecteur des protéines sélectionnées; o Etape 3 : la résolution de la/des structure/s protéiques et l’étude des relations structure-fonction des complexes entre les anti-protéases et leur cibles. Les retombées scientifiques majeures de SerpinGuTarget sont : o L’acquisition de connaissances concernant une famille protéique quasiment inexplorée ; o La première preuve de concept du potentiel thérapeutique des enzymes sélectionnées ; o De nouvelles connaissances structurales et mécanistiques permettant la conception de nouvelles enzymes dont le pouvoir inhibiteur est optimisé en termes de spectres d’action et d’efficacités.