NEOMAIT — Ontogénie des cellules MAIT chez le nouveau-né et le receveur d’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Les cellules MAIT (Mucosa-Associated Invariant T) sont des lymphocytes T à fonction innée qui expriment un récepteur T invariant, sont préférentiellement localisées dans les muqueuses, et répondent à une stimulation microbienne par la production rapide de cytokines et d’effecteurs cytotoxiques. Les MAIT reconnaissent la molécule d’histocompatibilité non classique MR1 qui leur présente une nouvelle classe d’antigènes: des précurseurs de la Riboflavine (Rib, vitamine B2), présents dans la plupart des bactéries et des levures. Les MAIT ont un effet protecteur dans des modèles expérimentaux d’infection, et sont en nombre réduit dans le sang de patients présentant une infection bactérienne sévère du fait de leur recrutement sur les sites infectieux. A l’heure actuelle, on ne connaît quasiment rien de l’ontogénie des MAIT chez l’homme, car il est difficile de suivre leur développement de manière longitudinale. Seules les étapes initiales (sang de cordon) et finales (sang de sujets adultes) de leur programme de maturation ont été caractérisées. De plus, il n’existe aucune donnée chez l’homme sur les relations entre ‘expansion et la maturation des MAIT, et le développement du microbiote intestinal. Etant donnée l’importance des MAIT pour la protection contre les infections microbiennes au niveau des épithéliums, nous proposons d’étudier leur cinétique de développement et de maturation, parallèlement à la diversité et à la fonction du microbiote intestinal, dans deux situations cliniques caractérisés par une prédisposition élevée aux infections bactériennes et fungiques en absence d’immunité adaptative protectrice ; la période néonatale et la période de reconstitution immunitaire précoce après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l’enfant. Notre étude combinera la caractérisation phénotypique et fonctionnelle multiparamétrique des MAIT et l’utilisation de nouvelles méthodes d’analyse moléculaire du microbiote (séquençage haut débit, métagénomique, et microbiologie des métabolites Rib). Notre projet a quatre objectifs principaux: 1/ Déterminer le taux et la cinétique d’expansion et de maturation des MAIT chez les nouveau-nés selon l’âge gestationnel, et chez les receveurs de greffe selon la source de CSH, 2/ Corréler la diversité et la fonction (disponibilité en métabolites Rib) du microbiote intestinal avec la maturation et la fonction des MAIT chez les nouveau-nés et les receveurs de greffe de CSH, 3/ Établir un lien entre les MAIT, la composition du microbiote intestinal, et les infections microbiennes ou la survenue d’évènements en rapport avec une inflammation intestinale sévère chez les nouveau-nés et les receveurs de greffe, 4/ Intégrer l’ensemble de ces données afin de définir un modèle d'interactions entre cellules MAIT, composition du microbiote intestinal, défense antimicrobienne et protection de la muqueuse intestinale. Notre consortium est composé de trois équipes de recherche indépendantes, expertes en immunité innée, écologie microbienne, et biologie des cellules MAIT, trois équipes cliniques indépendantes, permettant l’accès à de larges séries de patients bien caractérisés, et une équipe apportant l’aide méthodologique et statistique. Les interactions synergiques entre ces équipes garantissent une expertise unique indispensable à ce projet. Notre projet permettra de déterminer si la présence ou la fonction des MAIT sont influencées par le microbiote intestinal (disponibilité en ligands de MR1), ou vice-versa. L’objectif ultime est de déterminer si les interactions entre MAIT et microbiote intestinal sont impliquées dans le contrôle des infections ou inflammations intestinales sévères chez les enfants à risque, étape indispensable à l’identification ultérieure de biomarqueurs prédictifs de ces évènements graves.