CouPhIn — Couplage de Phénols et d’Indoles pour la synthèse de benzofuroindolines analogues de la diazonamide A.

Les objectifs du projet CouPhIn sont le développement de nouvelles méthodes efficaces de synthèses asymétriques de benzofuroindolines par couplage oxydant entre des phénols et des indoles ainsi que la constitution d’une librairie de benzofuroindolines analogues de la diazonamide A dont l’intérêt thérapeutique sera évalué. Les travaux de recherche seront effectués au sein de l’Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d’Orsay (ICMMO) à l’université Paris-Sud 11 et coordonnés par Guillaume Vincent. Le noyau benzofuroindoline est un motif rare que l’on retrouve dans la diazonamide A, une molécule naturelle aux puissantes propriétés antitumorales (<5 nM contre diverses cellules tumorales humaines) et un candidat clinique comme anticancéreux du fait d’effets secondaires toxiques très inférieurs aux agents de chimiothérapie classiques. Les méthodes existantes pour synthétiser le squelette benzofuroindoline sont malheureusement soit longue soit à faible rendement ou alors non énantiosélective. Ainsi nous désirons développer de nouvelles méthodes, directes, générales et asymétriques pour l’accès à ce pharmacophore prometteur à partir de phénols et indoles qui sont les précurseurs biosynthétiques supposés des benzofuroindolines naturelles. Pour cela, nous proposons des stratégies innovantes basées sur les caractères électrophiles, radicalaire ou nucléophile du noyau indolique. Pour chacune de ces méthodes nous nous attacherons très attentivement au développement de versions énantiosélectives. Il est à noter que les deux premières méthodes mettent en jeu des modes de réactivités de l’indole très peu étudiés (électrophile et radicalaire). Une fois que des synthèses efficaces de benzofuroindolines auront été développées, nous constituerons une librairie de benzofuroindolines analogues de la diazonamide A que nous évaluerons contre différentes cellules tumorale afin de découvrir des analogues simplifiés facilement synthétisable avec la rétention du potentiel clinique de la diazonamide A.