Kid-Ca-Sens — "Calcium-sensing" dans le rein: le récepteur du calcium et au-delà

Le comportement rénal du calcium est un déterminant majeur de la calciurie et de la concentration plasmatique de calcium. Ce phénomène est étroitement régulé par un grand nombre de facteurs, dont la concentration extracellulaire de calcium elle-même via son action sur le récepteur du calcium CaSR exprimé dans le tubule rénal. Nous avons montré que le récepteur du calcium CaSR n’est exprimé en quantité significative que dans la branche large ascendante de l’anse de Henle (corticale et médullaire) où il inhibe la réabsorption de calcium en diminuant la perméabilité de la voie paracellulaire à ce cation. Ces données remettent évidemment en cause les concepts antérieurs. De plus, nous avons montré que l’activation de CaSR n’affecte pas les excrétions de sodium, d’eau et da calcium, à l’inverse de ce que fait l’hypercalcémie ; ceci suggère que d’autres mécanismes de « calcium-sensing », n’impliquant pas CaSR, existent dans le rein. Des données préliminaires suggèrent que le récepteur GPRC6A, un proche parent de CaSR, pourrait être l’un de ces mécanismes de « Ca-sensing ». Afin de progresser dans la compréhension de ces phénomènes, nous proposons i) de décrypter les cibles moléculaires de CaSR dans le tubule rénal, ii) d’identifier les mécanismes de « Ca-sensing » indépendants de CaSR dans le tubule rénal. Quant au premier objectif, nous établirons le phénotype tubulaire des souris ayant une délétion des claudines-16 et -19, ces protéines ayant probablement un rôle-clé vis à vis de la perméabilité de la voie paracellulaire, leur capacité à répondre à des agonistes ou antagonistes de CaSR ainsi que le rôle de CaSR dans le traffic de ces protéines et l’expression de leurs gènes. Le second objectif nécessitera de développer des agonistes et antagonistes très spécifiques de GPRC6A et de CaSR et d’établir la fonction de GPRC6A dans le néphron distal par une double approche génétique et pharmacologique. Ce travail intègre des compétences spécifiques et complémentaires associant le phénotypage animal in vivo, la microperfusion tubulaire in vitro, les techniques de biologie cellulaire et moléculaire, ainsi que la conception et le développement de nouvelles molécules pharmacologiques. Ce projet est idéalement placé pour permettre de mieux comprendre comment le rein « sent » le calcium et devrait fournir des informations importantes concernant la physiopathologie et le traitement des maladies des claudines, et le rôle de GPRC6A.