SPIROSYN — Synthèse totale du 13-desmethyl spirolide C

Certaines phycotoxines marines (spirolides et gymnodimines) produites par des dinoflagellés peuvent être transférées et concentrées dans les fruits de mer puis, par transport vectoriel, atteindre les animaux marins et les êtres humains. En 2005, les spirolides ont été détectés dans les huîtres et les moules du bassin d'Arcachon en France, ce qui a conduit les autorités sanitaires à interdire leur commercialisation provoquant ainsi de fortes pertes économiques pour la filière conchylicole (350 entreprises). Jusqu’à présent ces toxines marines étaient détectées par l’injection d’extraits de crustacés ou d’huîtres à des souris de laboratoire, la mort des souris traduisant la présence de toxines. Ce test, très controversé du fait de sa spécificité et sa sensibilité modestes, a été abandonné en janvier 2010. De plus, aucune étude toxicologique n’a été réalisée à ce jour afin de déterminer l’impact à long terme des spirolides sur la santé humaine. Une des raisons à cela est la difficulté à isoler les spirolides naturels avec des rendements suffisants pour en permettre leur étude. En raison de leurs structures chimiques complexes et de leurs propriétés biologiques, certains spirolides et une gymnodimine font l’objet d’intenses recherches en chimie fondamentale. Récemment il a été montré que le 13-desmethyl spirolide C était le composé le plus actif de la famille des spirolides et qu'il présentait des propriétés d'antagoniste des récepteurs nicotinique de l'acétylcholine avec une faible spécificité pour un sous type de récepteur. Des fragments de spirolides ont été synthétisés, mais aucune synthèse totale de spirolide n’a encore été décrite. L'objectif de ce programme de recherche est de réaliser la synthèse totale du 13-desmethyl spirolide C en utilisant une stratégie de synthèse originale tout en développant des stratégies innovantes convergentes et efficaces pour construire les fragments nord et sud. Le fragment nord qui comporte un motif spiroimine sera synthétisé selon un approche basée sur une réaction d'allylation asymétrique décarboxylative ainsi que sur une réaction de cycloaddition [3+2] d'un azide avec une double liaison. Le fragment sud caractérisé par un motif bis-spirocétal sera synthétisé en utilisant une réaction de sila-Setter. Les fragments nord et sud seront assemblés grâce à un couplage de Nozaki-Hiyama-Kishi. Le macrocycle sera formé en utilisant une réaction de fermeture de cycle par métathèse. Les résultats obtenus au cours de ce programme contribueront à l'élaboration de nouvelles méthodes en synthèse organique pour accéder à des squelettes originaux. Ils devraient fournir un accès à de plus grandes quantités de complexes macrocycliques marins rares et fournir notamment du 13-desmethyl spirolide C aux biologistes, pour réaliser des études toxicologiques. Finalement, comme objectif à long terme, ils permettront de contribuer au développement d'un nouveau test, plus sensible, précis et pratique que ceux utilisés précédemment pour détecter les spirolides dans les échantillons de fruits de mer.